NGS 진단
NGS(차세대염기서열분석) 기술은 DNA 염기서열 데이터를 대량생산해 생물정보학 알고리즘으로 분석하는 기술로,
단 한 번의 검사로 여러 질병과 관련된 유전자의 돌연변이 유무를 검사/진단함으로써 최적의 맞춤 치료를 실현하는
정밀의료의 핵심 기술입니다.
정밀진단
환자 맞춤형 정밀의료(Precision Medicine)의 시작은 유전체 검사입니다.
환자 개개인의 유전정보 등을 토대로 환자 특성에 맞는 맞춤형 의료 서비스를 제공하는 정밀의료분야에서 가장 활발히 적용되고 있는 영역은 NGS 기술 기반의 암 정밀진단 입니다.
NGS 검사는 암세포의 유전정보인 DNA의 염기서열을 분석해 암 유발 돌연변이를 검출하는 것입니다.
기존의 유전자검사는 암 유발 돌연변이가 ‘있다’, ‘없다’ 만을 알려주었다면,
NGS는 돌연변이가 전체 암 세포에서 몇 퍼센트나 있는지 정량이 가능하고 치료 후 시간 경과에 따른 돌연변이의 변화양상까지 찾아낼 수 있습니다.
또한 다양한 표적치료제의 타겟 유전자(예. EGFR, BRAF, ERBB2, ALK, ROS1, RET, NTRK 등)와 내성(예, KRAS) 돌연변이를 검출할 수 있으며,
면역 항암 치료 반응을 예측하게 하는 현미부수체 불안정성 (microsatellite instability) 및 종양 돌연변이 부하(tumor mutation burden) 등의 측정도 가능합니다.
바이오기술(BT)과 정보기술(IT)의 융합을 통해 최적의 정밀진단 솔루션을 개발합니다.
BT 기반 기술
- 질병 유전자 타겟 패널
- 위음성, 위양성 최소화
- IVD 허가 기준 성능 확보
- 임상적 유효성 확보
IT 기반 기술
- 데이터 수집
- 분석 알고리즘
- 데이터베이스
- 클라우드
- 머신러닝
정밀진단 솔루션
- 진단 · 예측
- 질병 맞춤 치료
- 신약 개발
- 동반진단
-
01
BT 기반 기술
질병 관련 바이오마커만을 정확하고 균형 있게 증폭하고,
미량의 검체 및 FFPE 처리된 검체에도 적용이 가능하도록
임상검체 검사에 최적화된 패널을 제공합니다.
분자 바코드(Molecular Barcode) 기술을 적용하여
위양성을 최소화하고 높은 민감도로 변이 검출이 가능합니다. -
02
IT 기반 기술
임상 및 유전체 빅데이터를 수집하여 데이터베이스를 구축하고,
빅데이터 분석과 머신러닝 기법을 통해
발견된 유전변이의 질병 관련성에 대한 정확한 판독 결과를 제공합니다.
복잡한 분석 알고리즘을 자동화하여 의료용 소프트웨어 형태로 제공하고,
클라우드 기반 분석 솔루션을 제공합니다.
액체생검
혈액으로 암 진단부터 재발, 항암치료 모니터링까지 검사가 가능합니다.
액체생검이란 조직이 아닌 혈액, 소변, 골수 등 체액을 채취하는 비침습적인 검사입니다.
특히 혈액내에 포함된 종양세포 또는 종양세포에서 분비된 순환종양 DNA(Circulating tumor DNA, ctDNA)를 통하여 암의 진단 뿐만 아니라, 미세잔존질환(Minimal residual disease, MRD)과 암 재발 모니터링이 가능합니다.
- 조직생검을 대체하는 ctDNA
-
조직검사나 수술이 불가능하거나 조직이 소량인 환자에게 유용하며, 종양 내 이질성을 반영한
분석이 가능하고, 반복검사를 통해 종양의 유전적 특성의 변화도 추적이 가능합니다.
- 혈액암 재발의 위험인자 MRD
-
MRD는 치료 중이나 치료 후에 남아 있는 소수의 악성세포를 일컬으며, 대표적으로
백혈병, 림프종 등 혈액암에서 추적 관찰 시 측정하여 치료의 반응이나 재발의 위험을
예측하는데 이용됩니다.
ctDNA(circulating tumor DNA)의 유용성
혈액 내에는 세포로부터 방출된 짧은 DNA 조각인 cfDNA (cell free DNA)가 존재하며, 이 중 암세포로부터 방출된 cfDNA를 ctDNA(circulating tumor DNA)라고 합니다.
- 비침습적 방법
-
ctDNA는 체액 내 존재하기 때문에 조직생검보다 합병증의
위험이 낮습니다.
- 암 조직의 포괄적인 정보 확인 가능
-
암은 여러 변이의 종양 조직을 생성하는데 조직 생검은 국소정보만을
확인하지만, ctDNA는 암 조직의 모든 정보를 포함하고 있습니다.
- 수시 확보 가능
-
치료의 예후/예측, 모니터링 및 재발 확인을 목적으로 할 경우 지속적으로
확인하는 것이 중요한데, ctDNA는 간단한 혈액 채취만으로
확인이 가능합니다.
- 미량의 암 확인 가능
-
암의 초기나 치료 후, 종양 조직이 미량으로 존재하여 조직생검으로
확인할 수 없는 경우에도 ctDNA를 통하여 확인이 가능합니다.
NGeneBio의 ctDNA 핵심 기술
혈액속 ctDNA 추출부터 염기서열 데이터 분석까지 검사의 모든 단계에서 핵심기술을 개발하고 있습니다.
-
ctDNA 추출
ctDNA in
Blood -
ctDNA Prep
-
Library 제작
Library prep
(UMI) -
Target hyb &
Capture -
Final
Amplification -
분석
Next Generation
Sequencing -
UMI Grouping
-
NGS Data Analysis &
Reports
- UMI 기술 기반 시퀀싱 오류 최소화
-
혈액내 0.001% 로 존재하는 ctDNA를 증폭하고 염기서열을 분석하는 과정에서
잘못된 염기서열 정보가 생산될 수 있으며, 이 경우 해당 변이가 진짜 변이인지 시퀀싱과정 중
발생한 에러인지 구분하기 어렵습니다.NGeneBio는 이를 구분하기 위해 ctDNA에 barcode를 붙인 후 증폭하여, 오류인지 변이인지
확인할 수 있는 UMI(Unique Molecular Identifier) 기술을 적용하였습니다.UMI 기술 적용으로 높은 민감도로 정확하게 0.5% 이하의 돌연변이 검출이 가능합니다.
- 노이즈 제거를 위한 데이터베이스 구축
-
1% 미만의 빈도로 존재하는 ctDNA 특이적 위양성 변이와, 암세포는 아니지만 노화 및 건강상태에
따라 조혈모세포에서 발생할 수 있는 소수에 대한 데이터베이스를 구축하고 있으며,
이러한 데이터베이스를 기반으로 오류들을 제거해 나가는 노이즈 필터링 기술을 수립하고 있습니다.
미세잔존질환 (MRD) 진단
최근 혈액암 치료제에서 완전관해(Complete Remission, CR)*보다 암의 재발 요소인 ‘미세잔존질환(MRD)’ 측정의 중요성이 커지고 있습니다.
기존에는 혈액암에서 완전관해* 달성 여부를 평가하기 위해, 형태학적 골수판독을 통해
암세포가 5% 미만으로 줄었는지를 확인했으나, 육안으로 보이지 않는 미세한 암 세포를
검출하지 못하는 한계가 있습니다.
*완전 관해 : 질병의 증상 또는 병변이 제거된 상태
잔존 암 세포가 확인되면 암 치료가 효과적이지 않았거나, 암 세포가 치료 약물에 내성을
갖게 됐다는 의미로도 해석할 수 있습니다.
NGS 기반 MRD 검사의 장점
NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서는
급성 골수성 백혈병 환자의 유도 화학 요법이 종료된 후 골수 이식 전 MRD 진단을
권장하고 있습니다.
ELN(European LeukemiaNet) 가이드라인에서는 급성 골수성 백혈병 관해 후
재발 위험성 평가를 위해 MRD 추적 관찰을 진행할 것으로 권장하고 있습니다.
기존의 MRD 관찰 방법인 Flow cytometry 또는 Capillary electrophoresis는
100개 혹은 1,000개 중 1개의 종양세포를 확인할 수 있었으나,
NGS 시험법은 100,000개 중 1개의 종양세포와 같이 낮은 비율로 존재하는 종양세포를
확인할 수 있는 높은 민감도로 뛰어난 MRD 검출 성능을 가집니다.
액체생검 개발 로드맵
-
ctDNA : 고형암
UMI 기술 setting
MRD : 혈액암
특허 출원
-
ctDNA : 고형암
RUO
MRD : 혈액암
RUO
분석적 성능시험
임상적 성능시험
-
ctDNA : 고형암
분석적 성능시험
임상적 성능시험
MRD : 혈액암
신의료기술평가
국내 LDT
- 2022
- 2023
- 2024
동반진단
동반진단은 표적치료제의 대상 환자를 사전에 선별하는 검사입니다.
동반진단(Companion Diagnostics, CDx)은 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 예측하는 분자진단검사로
특정 유전자의 증폭과 과발현을 확인하거나 바이오마커 유전자의 돌연변이 여부를 검사합니다.
동반진단의 필요성
동반진단 검사는 환자에게 약물을 안전하고 효과적으로 사용하기 위해 필수적입니다.
의사가 특정 약물의 혜택을 가장 많이 받을 가능성이 있는 환자를 식별하고 약물 반응을 모니터링하며 특정 약물치료로 인해
위험이 증가한 환자를 식별하는 등 환자의 약물 투여 과정을 결정하는 데 도움이 됩니다.
최근에는 표적치료제, 면역치료제등 신약 개발 단계에서부터 동반진단 의료기기와 시약 개발도 병행해 표적치료제와 함께 허가를 받는
사례가 증가하고 있습니다.
환자
진단검사
- 화학 치료제
-
진단검사를 진행하지 않고 항암제 처방
- 표적 치료제
-
유전자 검사를 통한 표적유전자 확인
진단 및 처방
치료
불확실한 치료효과
효율적인 치료
동반진단
-
환자
맞춤 치료제공 -
질병의 예방과 치료
예후 예측
모니터링
치료시간 및 비용 감소
엔젠바이오의 정밀진단패널과 분석 소프트웨어를 활용하여, 국내 주요 암 거점 병원과 대규모 임상연구를 수행중이며,
신약제약사와 동반진단키트 개발을 위한 협력을 진행 중에 있습니다.
동반진단 연구현황
BRCAaccuTest™ PLUS 를 사용한 '국내 germline BRCA1 및 2 병원성 돌연변이를 가진 HER2 음성 전이성 유방암 환자에 대한 역학 평가 및
임상 결과' 참여 : 유병률 및 임상결과를 조사하기 위한 다기관적 전향적 연구 (~22’)
SOLIDaccuTest™ 를 사용한 '상동 재조합 결함이 있는 폐경 전 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에 대한 팔보시클립 병용 내분비 요법 후
탈라조파립 대 탈라조파립 + 아테졸리주맙의 무작위 배정 라벨 공개 제2상 임상시험’ 참여 (~24’)
SOLIDaccuTest™ 를 사용한 '한국인 전이성 전립선암 환자에서 종자계 돌연변이의 분자역학연구' 참여 (~22’)
SOLIDaccuTest™ 를 사용한 '진행성 또는 전이성 고형암 환자에서 재조합 Interleukin-2(Aldesleukin)와 병합요법으로서
TAS (TGF-β2 targeting anti-sense oligonucleotide)-001의 안전성, 내약성 및 유효성을 평가하기 위한 다기관, 공개, 1b상 임상시험' 참여 (~23’)
HEMEaccuTest™ 를 사용한 '재발성 또는 불응성 급성 골수성백혈병(AML) 환자에서 PHI-101의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학에 대한
제 1a/1b상 공개 및 다기관 임상시험' 참여 (~24’)
NGS진단제품 관련
FDA-동반진단 허가 의약품 현황
| NGeneBio | 적응증 | 바이오마커 | 관련 약물 FDA-CDx 승인 |
|---|---|---|---|
| ONCOaccuPanel™ | 고형암 |
유전자 돌연변이 - SNV, INDEL, CNV - SV(Fusion) - TMB, MSI |
타그리소 알레센자, 젤코리 키트루다 |
| BRCAaccuTest™ PLUS | 유방암, 난소암 |
BRCA1, BRCA2 돌연변이 |
린파자, 탈제나, 루브라카 |
| HEMEaccuTest™ | 혈액암 |
유전자 돌연변이 - SNV, INDEL - SV(Fusion) |
팁소보, 라이답, 조스파타, 벤클렉스타 |
| SOLIDaccuTest™ | 고형암 |
유전자 돌연변이(SNV, INDEL) NTRK1, NTRK2, NTRK3 융합 돌연변이 |
아바스틴 로즐리트렉, 비트라빅 |
| SOLIDaccuTest™ HRD | 고형암 |
BRCA1, BRCA2 & HRD 관련 유전자 돌연변이 |
린파자, 제줄라, 탈제나, 루브라카 |
| HLAaccuTest™ | 포도막 흑색종 |
HLA-A*02:01 |
킴트랙 |